REPARACIÓN CELULAR

El proceso de reparación celular es el más adecuado para mitigar el riesgo de cáncer

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La reparación del ADN es el conjunto de procesos involucrados en la corrección del daño en el ADN. Es muy importante ya que una acumulación de mutaciones puede conducir a la célula a un estado de senescencia, a la síntesis de proteínas aberrantes o a la apoptosis. Fallos en los sistemas de reparación causan graves patologías y envejecimiento.

 Los procesos pueden ser pre-replicativos o post-replicativos. Los procesos de reparación del ADN se pueden clasificar en:

• Reparación directa. 

Se reparan roturas del enlace fosfodiéster entre dos nucleótidos o daños por alquilación, frecuentemente por metilación. En la reparación de roturas interviene la ADN ligasa. Las alquiltransferasas reparan los daños por alquilación, transfiriendo el grupo alquilo, normalmente metilo, del ADN a su propia cadena polipeptídica. Un ejemplo de este tipo d enzima es la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) humana.

 

• Reparación por escisión de bases. 

Se elimina el nucleótido con la base mutada y se introduce el nucleótido correcto uniéndolo con los nucleótidos adyacentes. Este proceso repara daños por alquilación o por radiación ionizante. Esta reparación es compleja y en el proceso intervienen ADN glicosilasas específicas para cada una de las bases alteradas, AP endonucleasas (APE1 específica de humanos), fosfodiesterasas, la ADN polimerasa beta y la ADN ligasa.

 

• Reparación por escisión de nucleótidos modificados. 

Este proceso repara el ADN que se encuentra distorsionado espacialmente debido a la presencia de bases modificadas con grandes grupos químicos, dímeros de pirimidina o uniones intracadena. Este tipo de daño suele producirse por agentes químicos o por radiación ultravioleta. En este proceso de reparación intervienen endonucleasas que cortan de 24 a 29 nucleótidos alrededor del o de los nucleótidos mutados. Previamente se abre la doble cadena. Ocurre normalmente acoplado a la transcripción, donde uno de los factores de transcripción, con actividad helicasa, es el encargado de separar las dos cadenas. Después actúa una ADN polimerasa y una ADN ligasa.

 

• Reparación del mal apareamiento de bases.

 En este caso las diferencias en la metilación de una cadena con respecto a la otra sirven para detectar fallos de replicación. Intervienen proteínas que cuando detectan cadenas hemimetiladas, retiran el nucleótido incorrecto e introducen el correcto. Este tipo de proceso de reparación del ADN puede ir acoplado a la replicación del ADN.

 

• Reparación por recombinación de roturas de la doble cadena.

Entre las causas de estas roturas están las radiaciones ionizantes y algunos mutágenos químicos. La reparación de las roturas puede hacerse por unión de extremos no homólogos (NHEJ: Non-Homologous End Joining) o por recombinación homóloga en la que intervienen las mismas proteínas que en la recombinación genética.

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Estos sistemas no son eficaces al cien por cien, sino que también cometen fallos. Existen enfermedades producidas por fallos en las proteínas o en los propios sistemas de reparación: 

• Xeroderma pigmentosum. Existen fallos en la reparación por escisión de nucleótidos. 

• Síndrome de Bloom y síndrome de Werner. Hay un fallo en el sistema de reparación por NHEJ.

 

• Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cáncer). Existen fallos en la reparación del mal emparejamiento de bases asociado también a fallos en la reparación acoplada a la transcripción. 

• Cáncer de ovario y de mama. Existen fallos en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción. 

Además, los fallos en los sistemas de reparación se asocian a envejecimiento ya que producen acumulación de mutaciones en el ADN conduciendo a apoptosis y senescencia. Esto ocurre en enfermedades como el síndrome de Bloom, el síndrome de Werner o el xeroderma pigmentosum que cursan con un envejecimiento acelerado.