CICLO CELULAR

https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiREDUyzjhXg7045nMNm0RyQepA_LqK2eFIxot5shUXzV1BKdpXmEM3-FPlf5Q5L5dieKNreq8STpL43cKFWJ4FiE1-1laAWerfBxaAAqzFdMwCabO8QKQCW9teGiyQu5qci-a2NGv2vYM/s1600/ciclo_celular02.jpg

El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las células que no están en división no se consideran que estén en el ciclo celular. Las etapas, mostradas a la derecha, son G₁-S-G₂ y M. El estado G₁ quiere decir "GAP 1"(Intervalo 1). El estado S representa "Síntesis". Este es el estado cuando ocurre la replicación del ADN. El estado G₂ representa "GAP 2"(Intervalo 2). El estado M representa «la fase M», y agrupa a la mitosis (reparto de material genético nuclear) y citocinesis (división del citoplasma). Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G₀ se llaman células quiescentes.¹ El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.

• Fase G₁ (del inglés Growth o Gap 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. En cuanto a carga genética, en humanos (diploides) son 2n 2c.

• Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por doscromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una duración de unos 6-8 horas.

• Fase G₂ (del inglés Growth o Gap 2): Es la tercera fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas. Termina cuando la cromatina empieza a condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es 2n 4c, ya que se han duplicado los cromosomas, teniendo ahora dos cromátidas cada uno.

Fase M (mitosis y citocinesis)

Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos).¹

Regulación del ciclo celular

La regulación del ciclo celular, explicada en el año 2001 en organismos eucariotas,⁵ puede contemplarse desde la perspectiva de la toma de decisiones en puntos críticos, especialmente en la mitosis.⁶ De este modo, se plantean algunas preguntas:¹

• ¿Cómo se replica el ADN una única vez? Una pregunta interesante es cómo se mantiene la euploidía celular. Sucede que, en la fase G₁, la Cdk(ciclina) promueve la adición al complejo de reconocimiento del origen de replicación del ADN de unos reguladores llamados Cdc6, los cuales reclutan a Mcm, formando un complejo prerreplicativo del ADN, que recluta a la maquinaria dereplicación genética. Una vez que se inicia la fase S, la Cdk-S produce la disociación de Cdc6 y su posterior proteólisis, así como la exportación al citosol de Mcm, con lo que el origen de replicación no puede, hasta el ciclo siguiente, reclutar un complejo prerreplicativo (las degradaciones proteolíticas siempren conllevan irreversibilidad, hasta que el ciclo gire). 

• ¿Cómo se entra en mitosis? La ciclina B, típica en la Cdk-M, existe en todo el ciclo celular. Sucede que la Cdk (ciclina) está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de G2, se activa una fosfatasa llamada Cdc25 que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su actividad. Cdk-M inhibe a Wee y activa a Cdc25, lo que produce unaretroalimentación positiva que permite la acumulación de Cdk-M.

• ¿Cómo se separan las cromátidas hermanas? Ya en mitosis, tras la formación del huso acromático y superación del punto de restricción de unión a cinetocoros, las cromátidas han de eliminar su esqueleto de cohesinas, que las unen. Para ello, Cdk-M favorece la activación de APC, una ligasa de ubiquitina, por unión a Cdc20. Esta APC ubiquitiniza y favorece la ulterior degradación en el proteasoma de la segurina, inhibidor del enzima separasa que debe escindir las cohesinas.

Metafase tardía: placa metafásica previa a la separación de las cromátidas.

• ¿Cómo se sale de mitosis? Una vez que los niveles de Cdk-M son altos, parece difícil detener la dinámica de mitosis y entrar en citocinesis: pues bien, esto ocurre porque la APC activada por la Cdk-M, y tras un lapso cuyo mecanismo de control es aún desconocido, ubiquitiniza a la ciclina B, produciendo el cese absoluto de actividad Cdk-M.

• ¿Como se mantiene el estado G₁? En la fase G₁, la actividad Cdk está muy disminuida porque: APC-Hct1 (Cdc20 sólo actúa en mitosis) elimina toda ciclina B; se acumulan inhibidores de Cdk; la transcripción de ciclinas se ve disminuida. Para escapar de este reposo, se deben acumular ciclinas de G₁. Esto se controla mediante factores de proliferación celular, señales externas. Los mecanismos moleculares de activación de transcripción de genes de las fases S y G₂ necesarios para proseguir el ciclo son apasionantes: éstos genes están regulados por la proteína reguladora E2F, la cual se une apromotores de ciclinas G₁/S y S. E2F está controlada por la proteína del retinoblastoma (Rb), la cual, en ausencia de factores tróficos, inhibe la actividad promotora de la transcripción de E2F.

Relación del algunas ciclinas de vertebrados y levaduras¹

	Vertebrados		Levaduras
Complejo Cdk/ciclina	Ciclina	Cdk asociada	Ciclina	Cdk asociada
Cdk-G1	ciclina D	Cdk 4,6	Cln3	Cdk1
Cdk-G1/S	ciclina E	Cdk2	Cln1,2	Cdk1
Cdk-S	ciclina A	Cdk2	Clb5,6	Cdk1
Cdk-M	ciclina B	Cdk1	Clb1,2,3,4	Cdk1

Ciclo celular y cáncer

Cuando las células normales se lesionan o envejecen, mueren por apoptosis, pero las células cancerosas la evitan.

Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.⁸

Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.